每经记者 许立波 每经编辑 魏官红2022年上半年，国内生物医药行业投融资趋势整体放缓。据医药魔方InvestGO数据库统计，上半年一级市场投融资事件数同比降低46.7%，环比降低45.9%；IPO事件数同比降低45.5%，环比降低55.2%；二级市场再融资事件数，同比减少57.8%，环比减少29.6%。在这一背景下，不少创新药企业艰难求生，“活下去”成为了口头禅。外星人再次刷屏幕…昨天，媒体报道说，科学家发表了一篇论文说“在宇宙深处已经探测到神秘的无线电信号”，人们开始讨论宇宙深处的神秘信号是否应该得到响应。华安证券方面从A股中抽取了42家创新药公司的中报数据作为样本进行评析。结果显示，2022上半年，国内创新药板块营业总收入为1005.7亿元，同比微增2.36%，总研发费用则同比增长13.79%。外星人来了吗？你转发信息时有“不回应”吗？但事实上，你理解这篇论文吗？根据1月9日在《自然》杂志上发表的两篇论文，加拿大不列颠哥伦比亚省的加拿大氢强度测绘实验（CHIME）射电望远镜在短短两个月内探测到多达13次新的快速射电爆发（FRB）事件。《每日经济新闻》记者注意到，如果将创新药公司分为成熟药企和刚开始盈利或未盈利的Biotech两部分，在Biotech板块中，今年上半年营业收入最高的是百济神州（42.1亿元），收入增速最高的则是荣昌生物（1033%），收入中位数为2.29亿元，收入增速中位数为0。研发投入最高的Biotech同样是百济神州（50.16亿元），研发增速最高为125%，研发增速中位数为21%。其中七个新发现的快速无线电风暴的频率接近400兆赫，这是迄今为止探测到的最低频率的频响。此外，一个FRB信号被重复，历史上只有一个FRB病例被重复。成熟创新药企增长则相对稳定，今年上半年，复星医药总营收最高（213.4亿元），收入增速最高的为特宝生物（52.3%），营业收入中位数为50.84亿元，营收增速中位数为5.9%。这次，特别的一点是信号已经重复了六次，这确实是一个值得注意的新发现。13快速无线风暴动画草图NRAO外展/T.Jarrett（IPAC/Caltech）；B.Saxton，NRAO/AUI/NSF Highlight！本文所提及的FRB发现的主要意义在于，FRB的发现次数仅为60次以上。在13个新发现的FRB事件中，有的频率较低，有的是重复信号，相当于新类型信号的发现。绕不开的PD-1 已有公司率先突围在国内创新药行业，PD-1/PD-L1是一个绕不开的话题。它丰富了我们的快速无线电突发事件数据库，帮助我们了解FRB的性质。

二 | 到目前为止，论文的结论是。

三 | 根据IQVIA近期发布的报告，全球研究PD-1/PD-L1抑制剂的临床试验已突破5600项。要想出版这样一篇顶级的论文，就需要新的发现。

四 | 过去5年，PD-1/PD-L1检查点抑制剂是最具活力的细分市场之一，其表现明显优于全球抗肿瘤药市场，5年复合增长率为45%，是抗肿瘤药整体增长率的3倍，按厂商出厂价计算，2021年全球市场规模达360亿美元（约人民币2500亿元）。随着PD-1/PD-L1市场的成熟，未来增长预计将放缓至15%（5年复合增长率）。IQVIA预测，到2025年，这一领域的全球销售额将达到580亿美元（约合4000亿元人民币）。在国内市场，目前已有十四款PD-1/PD-L1单抗获批，分别涉及恒瑞医药、百济神州、君实生物、信达生物、康方生物、誉衡药业、复宏汉霖、康宁杰瑞、基石药业、乐普生物等上市企业。如果只找到FRB事件，就不可能发表自然论文。本文的发现是基于对这些相对低频和重复信号的发现，没有任何与外星人有关的声明。以PD-1四小龙（恒瑞医药、百济神州、君实生物、信达生物）为例，Wind数据显示，2022年上半年，四家企业合计实现营业收入176.24亿元，较去年同期222.45亿元的合计营收减少20.77%；合计实现归母净利润-64.07亿元，相比去年同期净亏损有所扩大；四家企业的研发支出则合计达到94.37亿元。具体来看，恒瑞医药上半年营收为102.28亿元，同比下降23.08%；归母净利润为21.19亿元，同比下滑20.55%。所以关于宇宙深处这个神秘的无线电信号探测事件最有趣的事情是：这些信号是从哪里来的？我们不知道！在完全理解FRB之前，所有的可能性都存在。面对罕见的营收利润双降，公司在半年报中解释称，其业绩下滑主要受集采、医保谈判和部分地区疫情反复等多重因素影响。传统仿制药受到冲击，创新药放量不及预期，或是恒瑞医药交出“史上最差”半年报成绩单的主要原因。当然，外星人并非不可能，但可能性有多大？每时每刻，宇宙中各种天体都会发出各种电磁辐射。除了无线电波和微波，还有能量更高的辐射类型，如X射线和伽马辐射。

五 | 宇宙中有一种神秘的现象，它发生得很快，放射出很高的能量，很快就消失了。它被称为“快速无线电爆发”（frbs），持续时间很短，通常只有几毫秒。实际上，市场对于恒瑞医药的业绩增长失速也早有预期。财报显示，从2021年第二季度到2022年第二季度，恒瑞医药已面临业绩承压的挑战，上述期间，恒瑞医药的单季度归母净利润同比下滑幅度分别为13.03%、3.57%、84.39%、17.35%以及24.65%。这是一种银河系外的无线电波，其物理起源尚不清楚。它可以释放相当于太阳一整天释放的能量，因此它可以在数十亿光年之外。恒瑞医药的营收则是从2021年第三季度开始出现同比下滑，公司营收单季度同比下滑幅度分别为14.84%、31.42%、20.93%及25.42%。以上已经观察到，但它们的具体生产机制仍存在争议。在PD-1产品上已有5项适应症被纳入国家医保目录的百济神州则是四家企业中业绩相对亮眼的一个。今年上半年，百济神州的两款自研产品PD-1抗体药物百泽安（替雷利珠单抗注射液）和BTK抑制剂百悦泽（泽布替尼胶囊）的吸金能力较上年同期显著提升，共实现产品收入36.76亿元，较上年同期上升132.2%。其中，替雷利珠单抗在中国市场的销售额为12.51亿元，相比较于上年同期的8亿元增长近56.37%。

六 | 有些人甚至认为这是外星人发出的信号。医保报销范围扩大带来的新增患者需求持续推动替雷利珠单抗在已获批适应症的市场渗透率和市场份额的扩大。

七 | 另外，根据8月26日信达生物发布的2022财年中报数据，公司报告期内营业收入同比增长15.34%。而在PD-1产品信迪利单抗的销售业绩上，根据礼来方面的披露，2022年上半年信迪利单抗在中国市场的收入合计为1.59亿美元，较上年同期的2.15亿美元下降近三成，信迪利单抗已在与替雷利珠单抗的交锋中稍逊一筹。信达生物在半年报中称，尽管信迪利单抗因纳入最新国家医保目录价格降幅明显，但产品销量快速增长且新产品的收入贡献日益增加仍然驱动产品收入的整体增长。

八 | 然而，由于中国部分地区新冠疫情反复等情况，对产品收入的增长率有所影响。

九 | 作为国产首款获批的PD-1，君实生物的特瑞普利单抗却在与其余三家PD-1的竞争中被拉开了显著差距。我们如何检测这些神秘的信号？你可以看到这段视频来说明为什么我们的理解如此模糊，主要是因为缺乏数据。2021年年报显示，PD-1特瑞普利单抗去年营业收入共计4.12亿元，同比下降58.96%，较2020年的10.03亿元减少了近6亿元，这也是特瑞普利单抗自2018年底获批以来年销售额最低的一年。自从2007年天文学家首次发现FRB以来，人类只记录了大约60次这样的事件。

十 | 但近年来，相关案件数量迅速增加。

十一 | 探测到的FRB1121102是唯一一次观测到的重复性快速无线电风暴。

十二 | 横向对比看，在国产PD-1“四小龙”中，君实生物特瑞普利单抗的销售收入也处于垫底位置。8月30日，君实生物披露了2022年上半年业绩报告，报告期内实现收入9.46亿元，同比下降55.26%，这是因为去年新冠中和抗体埃特司韦单抗与礼来制药合作，产生大额技术许可收入及特许权收入，而今年没有相关的一次性收益。

十三 | 此外，过去快速风暴记录的最低无线电频率是700兆赫。根据自然科学，在一篇论文中，CHIME/FRB合作项目报告了加拿大氢强度测绘实验（CHIME）仪器最近检测到的13次快速无线风暴，其中至少7次的频率为400兆赫（目前记录的最低频率）。妗FRB 180814.J0422 73位置。

十四 | 君实生物归母净利润由盈转亏，从去年同期的盈利934.7万元转为大幅亏损9.12亿元。在另一篇论文中，CHIME/FRB合作项目最近检测到的13次快速无线电风暴的动态谱中，CHIME/FRB合作项目指出，在新检测到的快速无线电风暴中，一次名为FRB 180814.J0422 73的快速无线电风暴将反复爆发，只是第二次。

十五 | 此外，其PD-1抗体特瑞普利单抗上半年销售收入为2.98亿元，其中2022年第一季度较2021年第四季度环比提升212%，即使受到4月、5月部分地区疫情影响，其第二季度销售较第一季度环比提升70%。作者报告了6次检测到的重复性疫情，这些疫情似乎来自同一地点。从销售数据上可以看到，自去年11月公司任命李聪为公司联席首席执行官，全面负责商业化领域相关工作以来，特瑞普利单抗在国内市场的销售活动逐步走出低谷。不过，考虑到目前与其余三家PD-1产品在销量上的差距，特瑞普利单抗未来能否实现销售放量依然有待市场检验。另外获批的四款国产PD-1中，来自康方生物的派安普利单抗，今年上半年销售业绩近2.97亿元，与君实生物已相差无几；复宏汉霖的斯鲁利单抗在上市三个月中就卖了7690万元，誉衡药业的赛帕利单抗暂未披露相关数据，乐普生物的普特利单抗由于今年7月才获得批准，上半年并未产生销售收入。

十六 | 创新药进入下半场 企业如何度过寒冬?面对业绩困境，恒瑞医药也不得不断臂求生。

十七 | 公司销售费用也在下降，今年上半年公司销售费用为32.67亿元，同比下降近三成。尽管处于由“仿”入“创”的阵痛期，恒瑞医药仍坚定加大研发投入。据估计，这些喷发起源于距地球15亿光年的地方，大约是另一次重复性风暴FRB1121102的一半。作者指出了两次重复的风暴之间的一些相似之处，或表明它们具有相似的辐射机制或传播效应。FRB 180814.J0422 73快速无线爆发的射频和时间图。当然，科学家并不完全不知道这些问题。例如，它们的起源以前被认为是来自遥远宇宙中的超新星爆炸，或者说是超大质量黑洞。报告期内，公司累计研发投入达到29.09亿元，同比增加12.74%，研发投入占销售收入的比重同比提升至28.44%，其中费用化研发投入21.84亿元，研发费用占销售收入比重同比提升至21.36%。在研发上投入最多的还要属百济神州，其上半年的研发费用高达50.16亿元，同比增加20.82%，在国内创新药企业中一骑绝尘。英属哥伦比亚大学天体物理学家、钟声望远镜科学组成员英格丽德·斯泰尔斯说：“直到最近，我们只记录了一次FRB信号的重复。

十八 | ”他说：“随着更多的重复和源数据的出现，我们将有机会加深对这个宇宙的了解。百济神州表示，之所以研发费用高，是因为在全球范围内，公司正在为超过40种药物和候选药物执行近80项正在进行或已计划的临床试验。也正是由于真金白银砸出来的研发能力，今年上半年，替雷利珠单抗在国内新增获批3项适应症，由此共计9项适应症取得批准，成为国内市场上获批治疗适应症最多的抗PD-1单抗。

十九 | 对于PD-1市场的竞争，不少业内观点认为“得适应症者得天下”，替雷利珠单抗未来销量有望进一步放量。

| 信达生物中报显示，公司上半年研发开支达11.74亿元，同比增加20.54%，公司称，“稳定上升的研发开支，主要用于公司全球在研管线中处于开发后期阶段的产品及优先开发产品的临床试验，以进一步扩大公司现有产品系列的适应症，以及开发公司在研新药，包括临床前的项目开发。是的，比如他们是从哪里来的？它们发生的原因是什么？哈佛-史密森天体物理中心的资深科学家阿维-勒布并未直接参与这项研究，但他对这项研究发表了评论，并表示，目前我们不能排除“人工起源”的可能性，例如来自外星航天器的脉冲信号，因为科学家观察到的FRB事件的数据是OT非常大，那么FRB事件的起源是什么？不可能给出明确而科学的解释。”管线进展方面，报告期内信达生物已建立起34条管线。

| 说到这一点，我们会立即联想到“三体”中的“不答，不答”。

| 值得一提的是，上半年公司有7个产品获得批准上市，3个品种在NMPA审评中，4个品种进入III期或关键性临床研究，另有20个产品已进入临床研究。君实生物同样在持续扩大研发规模，其上半年研发投入共计10.62亿元，同比增长12.14%。截至6月末，君实生物处于商业化阶段的在研产品3项，近30项在研产品处于临床试验阶段，超过20项在研产品处在临床前开发阶段。但与此同时，君实生物目前较弱的造血能力也使其更为依赖外部融资，今年3月，君实生物发布定增募资预案，由于融资数额逼近40亿元，该募资计划一经发布便引发市场关注。事实上，我们不能排除这是外星人发送给我们的信号。在定增募资预案发布半年后，君实生物于9月2日发布定增方案的申报稿。申报稿显示，君实生物此次发行股票数量不超7000万股，募集资金总额（含发行费用）不超39.69亿元。其中，36.71亿元拟用于创新药研发项目，2.98亿元拟用于上海君实生物科技总部及研发基地项目。

| 与刘慈新有媒体联系。他认为这种无线电波应该得到认真的响应。

| 但许多类似的无线电波已被证明是自然现象，而不是外星生命。刘慈新还说，如果是他自己的，他可能暂时不回复，等待更多的信息收集后再做决定。无论如何，这些新发现的信号将帮助科学家更接近问题的最终真相。对此，有投资人质疑，在“创新药寒冬”背景下，其他创新药公司都在收缩管线、控费增效，君实生物这笔涉及近40亿元的定增计划被认为是“逆势”启动。换言之，这是第二种情况的frb信号，它本身可以排除许多现有的遗传理论。

| 这些重建的信号来自夜空中的同一点，估计距离地球约15亿光年，在几个月内重复6次。不过，君实生物董秘陈英格此前在接受记者采访时表示，“逆势”不一定是一个贬义词，相反对于Biotech公司而言，顺势扩张反而往往会导致泡沫堆积、增加风险。“但如果别人都在因为一些迫不得已的原因而收缩，我们的手上这时候如果能再多一些‘子弹’，让公司在竞争中获得优势并且拉开差距，对于企业的中长期发展会有非常大的助力。事实上，这种重复本身已经排除了一些灾难，例如超新星爆炸，因为恒星死亡时的最后一次爆炸只发生一次。此外，加拿大团队的新发现表明，frbs可能比以前想象的更常见，但我们目前的技术在检测方面可能仍然存在一些缺陷。另一个事实是，多达七个信号的频率只有400兆赫，这是历史上已知的最低频率，但这也是蜂鸣器可以检测到的最低频率限制。这意味着，如果频率较低的FRB通过地球，我们实际上无法探测到它们。

| 欧盟国家天文台研究员陈雪莉说，这是加拿大编钟望远镜的一个重要新发现。中国团队开发的天震望远镜阵列与钟声非常相似。

| 它具有很大的视场，非常适合搜索这种偶然信号。奇美尔成功地发现了许多FRB，这证明了这种望远镜的价值。在几年前发现第一个frb后，我们提出了开发frb数字处理终端进行frb搜索的希望。去年，在国家天文台前期研究基金的支持下，启动了一个小型实验系统。现在硬件已经生产出来了。预计今年上半年将安装在天基望远镜上。

| 陈雪莉还说：“至于公众的强烈兴趣，可能是关注它是否是外星人发出的信号。

| 这种可能性很小。这更有可能是一种自然现象。对以往发现的一次重复性风暴的爆炸规律进行了统计分析，发现其与地震规律相似。因此，我们假设它可能是由中子星的恒星冲击引起的。这一新发现的重复风暴将有助于我们进一步分析这一现象并检验我们的理论。这一发现的另一个亮点是，他们在较低的频率发现了frb，这是由诸如mwa和lofar等低频望远镜搜索到的，但没有被发现，因此一些人怀疑这种辐射只发生在较高的频率，这为其辐射机制提供了线索。但这一发现表明，这不一定是真的。由于嵌合体的观测频率仍高于Lofar和Mwa，所以这个问题还没有完全解决，但这表明FRB仍有很多研究。综上所述，科学家对探测宇宙深处神秘的无线电信号非常科学、专业和谨慎。

| 目前，本文发表的观测资料甚至都不是证据。外星人的可能性应该是科学理论中最后一个。不管我们是否想回答外星人的问题，我们都不需要先考虑它，等待更多的观测数据，期待科学。家里真的能找到神秘宇宙信号的原因。

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